Tratamiento para la depresión con ketamina

La ketamina, un medicamento que se ha utilizado como anestésico durante 50 años, está llamando la atención como un nuevo y prometedor tratamiento para la atención de adolescentes que no han respondido a otros tratamientos para la depresión y la ideación suicida.

La ketamina se considera un anestésico “disociativo”, es decir, que puede causar en las personas una sensación de desconexión de su cuerpo y su entorno, así como alucinaciones. Fue una droga recreativa popular en la década de los noventa y principios del año 2000, conocida como “Special K”. En la última década, la ketamina se ha utilizado con éxito en casos de depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés) entre adultos que no han respondido a dos o más intentos de medicación con antidepresivos. También se utiliza cada vez con mayor frecuencia para adolescentes que no han mejorado con otros tratamientos para la depresión.

En 2019, la FDA aprobó una forma de ketamina llamada “esketamina” para adultos con depresión resistente al tratamiento. La esketamina se encuentra en forma de aerosol nasal, bajo el nombre comercial de Spravato.

La FDA no ha aprobado la esketamina para personas menores de 18 años, pero estudios a pequeña escala han demostrado (en inglés) que es segura y eficaz en adolescentes, y se utiliza fuera de la indicación oficial (“off-label”, en inglés) en niños que continúan deprimidos después de intentar con otros tratamientos. Para cubrir el costo del tratamiento con ketamina, las compañías de seguros solicitan que se compruebe el intento con dos medicamentos antidepresivos previos.

Una de las ventajas de la ketamina es que produce alivio de los síntomas con mucha rapidez, en menos de una hora, en lugar de las semanas que tardan en hacer efecto los antidepresivos. “El lado positivo de la ketamina es su acción rápida”, dice el Dr. Lucian Manu, psiquiatra y director fundador del Treatment Resistant Depression Program de Stony Brook. El Dr. Manu ha administrado ketamina a muchos pacientes, incluyendo adolescentes. “Se ven resultados y mejoras muy pronto. No quiero decir que de forma instantánea, pero casi”. La respuesta inmediata de la ketamina la hace especialmente atractiva para pacientes con alto riesgo de suicidio.

La ketamina parece funcionar al fijarse a los receptores del cerebro, explica el Dr. Manu, incluyendo los llamados receptores NMDA. Cuando la ketamina se fija en esos receptores, aumenta la conectividad entre las neuronas, lo que se cree que impacta en el estado de ánimo. “Se está realizando mucha investigación —dice el Dr. Manu— pero de alguna manera [la ketamina] estimula la formación de nuevos brotes sinápticos y la proliferación de nuevas sinapsis”.

Debido a que la ketamina puede afectar la presión arterial y la frecuencia cardíaca del paciente, se administra en un entorno supervisado que permite a los médicos monitorear los signos vitales. También se supervisa porque la ketamina es una substancia controlada. Se trata de un medicamento catalogado como Schedule III, lo que significa que tiene un uso médico, pero también un riesgo de dependencia o uso indebido.

Antes de que los pacientes comiencen a utilizar la ketamina, el Dr. Manu les presenta el medicamento en una sesión de preparación. “Les doy una dosis muy pequeña del medicamento, la cantidad más pequeña posible”, dice, para que sepan qué esperar.

Por lo general, una sesión de tratamiento con esketamina en forma de aerosol nasal tiene una duración de dos horas. El primer efecto que experimenta el paciente después de tomar el medicamento es lo que el Dr. Manu llama efecto psicolítico. “La experiencia psicolítica es básicamente cuando comienzan a disminuir tus mecanismos de defensa y empiezas a sentirse un poco más libre para hablar de las cosas”, afirma. “Las personas se sienten menos ansiosas, menos tensa, menos a la defensiva”.

Durante la fase psicolítica, el Dr. Manu ve cómo sus pacientes adolescentes que tienden a ser reticentes, se abren. “Es como si se rompiera una presa. Comienzan a hablar y hacer asociaciones libres”. El profesional clínico que los guía y los supervisa tiene ahí la oportunidad de realizar un poco de psicoterapia.

Luego, conforme el medicamento continúa haciendo efecto, el paciente pasa a la fase psicodélica. El término psicodélico viene de las palabras griegas “psyche” (mente) y “deloun” (hacer visible o revelar). Con la ketamina, como dice el Dr. Manu, “se manifiesta la parte más profunda de la mente”.

Cuando el paciente entra en la fase psicodélica, se va hacia su interior, dice el Dr. Manu. Puede experimentar una introspección intensa, así como alucinaciones, experiencias “fuera del cuerpo” o una sensación de estar en una realidad alternativa.

El papel del profesional clínico es simplemente observar para garantizar su seguridad. Después de alrededor de una hora, el paciente comienza a emerger y hablar un poco más con el profesional clínico. “Entonces asimilan [la experiencia] con su terapeuta”, afirma el Dr. Manu. “O la asimilamos en la siguiente sesión, en el próximo tratamiento”.

Con la palabra asimilación el Dr. Manu se refiere a discutir lo que el paciente se lleva de la sesión. “Los animo a recordar y ver qué pueden extraer de la experiencia, qué recuerdan visual, conceptual o sensorialmente, y tener curiosidad por [descubrir] lo que esto significa para su vida”.

Debido al efecto anestésico de la ketamina, al finalizar la sesión de tratamiento el paciente necesita que alguien lo lleve a casa.

El tratamiento con ketamina se divide en dos fases: la inducción y el mantenimiento. En la primera fase, los pacientes suelen tomar ketamina dos veces a la semana durante aproximadamente cuatro semanas. Después, cuando se considera que la respuesta al tratamiento es lo más consistente posible (los síntomas de depresión del paciente disminuyen o entran en remisión), la frecuencia de las sesiones se reduce de forma gradual durante la fase de mantenimiento.

“Así que pasamos de dos veces a la semana a una vez a la semana. Y después, si eso funciona, pasamos a una vez cada dos semanas y luego probamos cada tres semanas”, explica el Dr. Manu. “Algunas veces, los pacientes pueden tener pequeños altibajos: su estado de ánimo podría reaccionar a distintos factores de estrés. [En esos casos] podemos decidir regresar a cada dos semanas. Pero, básicamente, la tendencia es tratar en la medida de lo posible de ir retirando los tratamientos o al menos mantenerlos en un número reducido”.

El Dr. Manu describe a una paciente que comenzó su tratamiento cuando tenía 13 años y estaba tan deprimida que le era imposible ser funcional en la escuela. Ahora está en la universidad y buscando escuelas de derecho. Continúa con los tratamientos con ketamina una vez cada ocho semanas.

La ketamina es segura para tomarla en combinación con medicamentos antidepresivos. De hecho, la esketamina fue aprobada por la FDA junto con  un antidepresivo. “La aprobación original de la FDA (en inglés) fue para pacientes que no habían respondido a uno o dos antidepresivos, y en realidad esos pacientes fueron tratados con un nuevo antidepresivo al que se añadió la ketamina”, explica el Dr. Manu. Hay un estudio en curso que evalúa la esketamina como terapia independiente, pero aún sigue en proceso.

La ketamina fue descubierta y sintetizada en 1962 por un científico de Parke-Davis que estaba buscando un mejor anestésico: uno que funcionara sin debilitar los signos vitales del paciente. Aunque la patente original de la ketamina expiró en la década de los ochenta, una compañía farmacéutica interesada en desarrollarla como un medicamento antidepresivo no puede obtener la patente.  “Algunas personas llaman a la ketamina un medicamento huérfano —dice el Dr. Manu— porque no tiene dueño. Es de todos”.

Pero las patentes están disponibles para fórmulas nuevas, y Janssen, la compañía farmacéutica, encontró una manera de hacerla patentable. La ketamina está compuesta por dos moléculas llamadas isómeros —la S-ketamina y la R-ketamina— que son espejos entre sí. Los investigadores de Janssen descubrieron que la S-ketamina es el isómero más fuerte y la R-ketamina es un poco más débil.  Así que Janssen obtuvo una patente de la parte de la molécula S-ketamina. De ahí el nombre de esketamina, que se comercializa bajo la marca Spravato. Actualmente, es la única forma de ketamina aprobada por la FDA para la depresión, por lo que es la más común en Estado Unidos.

Los efectos secundarios más dramáticos de la ketamina son los síntomas disociativos que la caracterizan. También puede causar náuseas, que se pueden controlar con un medicamento antiemético. Algunos pacientes reportan mareo o fatiga. Durante la sesión un médico debe monitorear la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

Pero a la mayoría de los adolescentes les gusta la experiencia, dice el Dr. Manu. “La mayoría se involucran mucho en ella. Les gusta lo que les produce la ketamina y lo que les aporta. Esperan con ansias el tratamiento porque les brinda alivio”.

La ketamina es de acción rápida, pero es impredecible el tiempo que durará la reducción de los síntomas. El periodo de mantenimiento, en el que las sesiones son cada vez más espaciadas, sirve para probar qué tanto dura el efecto. “Cada persona es diferente”, afirma el Dr. Manu. “Tenemos pacientes a los que les cuesta pasar de una vez por semana a cada dos semanas (así que los mantengo más tiempo una vez por semana), pacientes a los que les cuesta pasar de una vez cada dos semanas a una vez cada tres semanas (así que los mantengo más tiempo cada dos semanas). Por lo tanto, diferentes pacientes están en diferentes etapas de su tratamiento de mantenimiento”.

El Dr. Manu considera que el tratamiento con ketamina es más efectivo cuando se administra junto con una psicoterapia basada en evidencia como la TCC. “El tratamiento es mucho mejor cuando lo complementamos con la psicoterapia”, afirma. “Y hay algunos estudios que demuestran que la respuesta al tratamiento con ketamina se puede mejorar y prolongar incluso si la complementamos con formas abreviadas de terapia cognitivo-conductual, por ejemplo.”

El Dr. Manu también cree que combinar modalidades de tratamientos puede ayudar a los pacientes que no están alcanzando la remisión con un solo tipo de tratamiento. 

“Si empezamos con la ketamina y vemos que no podemos regresarlo a una frecuencia más baja de la que tenemos hoy —explica— entonces podríamos añadir EMT”.

La EMT o estimulación magnética transcraneal es otro tratamiento relativamente nuevo para la depresión que ha demostrado ayudar a los pacientes que no han respondido a la terapia y la medicación. La EMT utiliza pulsos magnéticos de alta frecuencia para estimular una región del cerebro que está poco activa en personas con depresión.

Y si un paciente está recibiendo tratamiento con EMT y sigue teniendo síntomas, el Dr. Manu les podría ofrecer también la opción de cambiar a la ketamina o de incorporarla.

El Dr. Manu observa que los tratamientos combinados se están volviendo cada vez más comunes. “Creo que es la forma del futuro: en lugar de probarlos de manera secuencial, uno después de otro y después de otro, se trata de probarlos en sinergia”.